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非霍奇金淋巴瘤

  • 概述
  • 症状
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  • 治疗
    非霍奇金淋巴瘤(NHL)是具有很强异质性的一组独立疾病的总称。在我国也是比较常见的一种肿瘤,在常见恶性肿瘤排位中在前10位以内。NHL病变是主要发生在淋巴结、脾脏、胸腺等淋巴器官,也可发生在淋巴结外的淋巴组织和器官的淋巴造血系统的恶性肿瘤。依据细胞来源将其分为三种基本类型:B细胞、T细胞和NK/T细胞NHL。临床大多数NHL为B细胞型,占总数70%~85%。NHL在病理学分型、临床表现与治疗个体化分层上都比较复杂,但是一种有可能高度治愈的肿瘤。目前发病率在不同年龄阶段呈明显上升的趋势。

    一、症状和体征:

      (1)非霍奇金淋巴瘤(NHL)多有无痛性淋巴结肿大。

      (2)病变也常首发于结外,几乎可以侵犯任何器官和组织,常见部位有消化道、皮肤、韦氏咽环、甲状腺、骨、骨髓、神经系统等。分别表现相应的肿块、压迫、浸润或出血等症状。

      (3)全身症状:发热、盗汗、体重减轻。

      二、临床表现:

      非霍奇金淋巴瘤可发生于任何年龄。较常见的临床表现为无痛性、进行性浅表淋巴结肿大,以颈部多见,其次为腋窝、腹股沟、滑车上等。

      部分患者表现为深部淋巴结肿大,以纵膈淋巴结侵犯较常见,初期多无明显症状,仅在影像学上有所表现,病变进展后压迫上腔静脉,可引起上腔静脉综合征,表现为面颈部、躯干上部和双上肢水肿,颈静脉充盈、皮肤发绀,喉部、气管与支气管水肿可引起咳嗽、呼吸困难、声嘶和喘鸣,平卧或弯腰时症状加重。

      病变还可侵犯腹膜后淋巴结或肠系膜淋巴结,引起腹痛、腹部包块、肠梗阻、腹腔脏器压迫或长期不明原因发热。

      病变也常首发于结外,几乎可以侵犯任何器官和组织。原发于胃肠道较常见,其中胃是较常见部位,可表现为上腹痛、腹部包块、食欲减退、消化道出血等,小肠受累可有腹泻、肠梗阻等。鼻咽部容易受累,有咽痛、鼻塞等症状,局部扁桃体可呈一侧性肿大。淋巴瘤亦常侵犯肝脾,表现为肝脾肿大和黄疸。淋巴瘤皮肤表现较常见,可表现为皮肤肿块、结节、浸润斑块、溃疡、丘疹等。骨骼、中枢神经系统、甲状腺、肺、乳腺、肾脏等均可受累,产生相应的症状。患者常有发热、盗汗、消瘦等全身症状。

      三、任何年龄临床表现归纳如下:

      1、浅表淋巴结肿大或形成结节肿块

      为较常见的首发临床表现,约占全部病例的60%~70%,尤以颈淋巴结肿大较为常见(49.3%),其次为腋窝、腹股沟淋巴结(各占12.9%12.7%)淋巴结肿块大小不等常不对称、质实有弹性多无压痛。低度恶性淋巴瘤时淋巴结肿大多为分散无粘连,易活动的多个淋巴结而侵袭性或高度侵袭性淋巴瘤,进展迅速者,淋巴结往往融合成团,有时与基底及皮肤粘连,并可能有局部软组织浸润压迫、水肿的表现。

      2、体内深部淋巴结肿块

      可因其发生在不同的部位而引起相应的浸润、压迫梗阻或组织破坏而致的相应症状。例如纵隔、肺门淋巴结肿块可致胸闷、胸痛、呼吸困难、上腔静脉压迫综合征等临床表现腹腔内(肠系膜淋巴结、腹膜后淋巴结)肿块可致腹痛腹块肠梗阻输尿管梗阻肾盂积液等表现。

      3、结外淋巴组织的增生和肿块

      也可因不同部位而引起相应症状。初诊时单纯表现为结外病灶而无表浅淋巴结肿大者约占21.9%结外病灶以咽环为较常见,表现为腭扁桃体肿大或咽部肿块胃肠道黏膜下淋巴组织可受侵犯而引起腹痛、腹块胃肠道梗阻、出血、穿孔等表现肝脏受淋巴瘤侵犯时可有肿大黄疸。结外淋巴瘤还可侵犯眼眶致眼球突出单侧或双侧乳腺肿块,并可侵犯骨髓致贫血骨痛骨质破坏甚至病理性骨折。颅内受侵犯时,可致头痛视力障碍等颅内压增高症状病变亦可压迫末梢神经致神经瘫痪,例如面神经瘫痪。也可以侵入椎管内,引起脊髓压迫症而致截瘫。

      有些类型的非霍奇金淋巴瘤特别是T细胞淋巴瘤易有皮肤的浸润结节或肿瘤。蕈样霉菌病及Sézary综合征是特殊类型的皮肤T细胞淋巴瘤还有一种类型的结外淋巴瘤,即鼻和鼻型NK/T细胞淋巴瘤,曾被称为“中线坏死性肉芽肿”、“血管性淋巴瘤”,临床上较常见的首发部位为鼻腔其次腭部、鼻咽和扁桃体。由于淋巴瘤可从淋巴结(浅表及深部)及各种不同器官的结外淋巴组织发生,在其发展过程中又可侵犯各种不同组织器官,故其临床表现可非常复杂而多样化。不同组织类型的淋巴瘤也常有其临床特点

      4、全身症状

      非霍奇金淋巴瘤也可有全身症状,包括一般消耗性症状如贫血消瘦、衰弱外,也可有特殊的“B”症状(同霍奇金淋巴瘤包括发热、盗汗及体重减轻)但一般来说,非霍奇金淋巴瘤的全身症状不及霍奇金淋巴瘤多见,且多见于疾病的较晚期。实际上在疾病晚期常见的发热、盗汗及体重下降,有时不易区分究竟是本病的临床表现,还是长期治疗(化疗放疗)的后果,或因晚期免疫功能受损而发生合并感染所致。

      并发症:较常见的并发症为感染、发热胸闷、胸痛咳嗽气短吞咽受阻呼吸困难腹绞痛、肠梗阻黄疸腹水、肝硬化肾盂和积水尿毒症、贫血、头痛、视力障碍等这些即是NHL的临床表现,亦可是它的并发症。

    非何杰氏淋巴瘤的发病率近年有增高趋势,几乎占人类恶性肿瘤的5%。流行病学调查结果表明,此病的形成是有长期抗原刺激下机体丧失了对淋巴细胞正常增殖伯调控而发生的,尤其当两种因素并存时,更易促使其发生。

      放射和感染:

      人体暴漏在放射性物质下,细胞组织会发生突变。在患有强直性脊椎炎病人经过放射治疗后,在这些人中间,包括非何杰金氏淋巴瘤在内的癌肿发病增多。在二战日本广岛原子弹爆炸后幸存者中,非何杰金氏淋巴瘤的发病率也显著增多。像血吸虫病和麻风等慢性淋巴系统刺激疾病,也能够可导致发病的增多。

      获得性免疫缺陷病:

      在非何杰氏淋巴瘤的病例中,也发现了一些人也有过获得性免疫缺陷病。免疫的作用在于能识别和排除异己物质,以达到维护机体的生理平衡和稳定的状态。免疫的功能缺失后就不能清除病原体或抗原物质,体内衰老、变性细胞以及癌细胞和一些废用的物质成分将留在体内衍生繁殖,诱发疾病。

      家族遗传:

      在38个有非霍金氏淋巴瘤病人的家庭存在多个病人的现象,这些病人中约80%是同胞兄弟姐妹,因此,专家提示有常染色体隐性遗传机制参预发病的可能。

      职业和药物:

      麻醉师,接触氯乙烯者,橡胶生产或石油提炼工人,砷、苯氧乙酸和氯酚接触者以及兽医等均有发病增多的报道;苯妥英钠剂量过大时抑制中枢神经系统,致小脑功能障碍,运动失常,并引起末梢神经病变,患有癫痫,心律失常的病人因长期服用了苯妥英钠导致患上非何杰金氏淋巴瘤的概率加大。

      饮食习惯:

      非何杰金氏淋巴瘤死亡率的是和饮食过量存在关系;食物中含有还高的牛肉蛋白、饮水里有机化合物污染以及铅和镉都会提高非何杰氏淋巴瘤的死亡率。

     非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)是一组起源于淋巴结和其他淋巴组织的恶性肿瘤,是淋巴瘤的一大类型(除霍奇金淋巴瘤以外), 其范围从最惰性到最侵袭性的人类恶性肿瘤。

      一、诊断依据

      (1)非霍奇金淋巴瘤(NHL)多有无痛性淋巴结肿大。

      病变也常首发于结外,几乎可以侵犯任何器官和组织,常见部位有消化道、皮肤、韦氏咽环、甲状腺、骨、骨髓、神经系统等。分别表现相应的肿块、压迫、浸润或出血等症状。

      (2)全身症状:发热、盗汗、体重减轻。

      二、鉴别诊断

      非霍奇金氏淋巴瘤主要与反应性增生、结核、慢性淋巴结炎、霍奇金淋巴瘤、结节病、转移癌等鉴别,上述各种疾病均有不同的相应临床表现,典型者易于鉴别,但实际临床工作中仍有一些病例难以诊断,仍需反复多次活检来证实。

      1.非特异性反应性淋巴滤泡增生(nonspecific reactive follicular hyperplasia)  它的主要特点为淋巴结肿大、淋巴滤泡增生、生发明显扩大。淋巴滤泡数量增多,不仅分布于淋巴结皮质,并可散在于皮髓质交界处和髓质内。滤泡大小形状不一、界限明显。生发明显扩大、增生,内有多数各种转化的淋巴细胞,核较大,有裂或无裂,核分裂像多见,并有多数吞噬细胞,胞浆内含有吞噬的细胞碎屑。生发周围有小淋巴细胞环绕。在滤泡之间的淋巴组织内可见浆细胞、组织细胞及少数中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润。淋巴窦内的网状细胞和内皮细胞增生。

      2.巨大淋巴结增生(giant lymph node hyperplasia)  它又称血管滤泡性淋巴结增生(angiofollicular lymph node hyperplasia)或Castleman淋巴结增生症或Castleman病(lymph node hyperplasia of Castleman;Castleman disease)。这是一种特殊类型的淋巴结增生,不是肿瘤也不是错构瘤。可发生于任何年龄。巨大淋巴结增生最常发生于纵隔淋巴结,也可见于肺门淋巴结及颈部、腋窝、肠系膜、阔韧带和腹膜后淋巴结。淋巴结明显肿大,大的直径3~7cm,约有16cm,常呈圆形,包膜完整,界限清楚,切面呈灰白色。

      3.霍奇金淋巴瘤  它主要是发生在淋巴结,以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结较为常见,其次是纵隔、腹膜后、主动脉旁淋巴结。病变从一个或一组淋巴结开始,很少开始就是多发性,逐渐由临近的淋巴结向远处扩散。晚期可以侵犯血管,累及脾、肝、骨髓和消化道等处。

      4.慢性淋巴结炎  慢性淋巴结炎主要是局部淋巴结肿大最初在常见部位如:颌下颏下颈深上淋巴结肿大压痛周界清活动无粘连病情继续发展淋巴结炎症波及周围组织时淋巴结触诊不活动疼痛加剧进一步发展为腺源性蜂窝织炎,慢性淋巴结炎有反复消胀史2—3个淋巴结质中等硬度活动压痛。

    NHL检查可分为创伤性和非创伤性检查。创伤性检查多是取组织细胞学标本为诊断而进行,非创伤性检查多是为寻找病变位置、评估病变范围和评估治疗疗效而进行。
    1.创伤性检查
    主要根据病变的大小、生长的部位和创伤检查可能带来的风险而决定操作的方式。①浅表肿大淋巴结直接穿刺;或在超声、CT定位引导下经皮进行深部淋巴结及占位病变穿刺针吸细胞获取标本。此种方法价值存在一定的争议。②根据病变部位可在支气管镜、纵隔镜、胃镜、结肠镜等内镜辅助下取组织细胞标本。③各种手术方式获取淋巴结或病变部位细胞标本。④骨髓穿刺和活检。⑤腰椎穿刺进行脑脊液细胞学检查。
    2.非创伤性检查
    ①实验室检查包括全血细胞计数、血沉、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白和肝肾功能等。②影像学检查包括全身CT、磁共振、正电子发射型断层扫描技术(PET/CT)等。
    3.其他
    全身一般状况评估性检查。

    一、综合治疗

      非霍奇金淋巴瘤常播散到全身各处。对某些病人而言,完全的治疗是可能的。对另外部分病人,治疗能延长生命并改善症状达数年之久。治疗或长期存活的可能性大小取决于淋巴瘤的分期和播散的部位。当然,作出使用化疗的决定对病人和来说都是困难的。尽管化疗能极大地增加病人的治疗机会,但其副作用是显著的。化疗药物可引起短暂或持久的不育,增加感染的危险性以及引起脱发。一些病人在放疗或化疗以后5-10年或更长时间可以发生白血病。鉴于化疗对非霍奇金淋巴瘤患者的副作用,临床上多采用生物免疫进行辅助治疗。

      淋巴癌的生物细胞免疫治疗是目前比较有效、安全的辅助治疗方法。细胞免疫治疗和手术治疗、化疗和放疗方法一起应用会有很强的互补作用。对病人受损的免疫系统能够起到恢复与重建的独特疗效:与手术治疗配合使用防止肿瘤的复发和转移;与化疗同用可以延长生命;改善患者生活质量。

      二、化疗

      非霍奇金淋巴瘤是淋巴瘤中较常见的一种,淋巴瘤又称“淋巴癌”,是一种严重的淋巴系统疾病。由于淋巴分布在身体的各个地方,所以淋巴瘤可以侵袭身体的各个脏器。

      在治疗方面,非霍奇金淋巴瘤化疗是不可缺少的治疗方法,但是在疗过程中,杀死肿瘤细胞的同时也会损伤其他细胞,非霍奇金淋巴瘤化疗有以下几个方面:

      (1)胃肠道反应几乎所有抗淋巴瘤药物均能导致程度不等的胃肠道症状,表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、甚至便血。上述反应可由药物刺激引起,也可以由于增殖旺盛的胃肠粘膜上皮细胞受药物损害所致。少数药物可作用于脑于的呕吐中枢。胃肠道反应一般不影响治疗,近来随着中枢镇吐药物的应用,已在很大程度上控制或减轻了胃肠道反应,对于极个别出现频繁腹泻或血样便的患者,则需停药观察并予相应的积极治疗。

      (2)骨髓抑制各种抗肿瘤药物对骨髓的抑制程度、出现快慢、持续时间都不相同、如人剂量马利兰治疗慢粒,可使患者白细胞迅速减少,但若不及时减量或停药,可引起严重的骨髓再生障碍而致不能恢复。--般化疗引起的骨髓抑制,突出地表现为白细胞、血小板减少,只要造血干细胞未受严重影响,此间血象及骨髓的变化是暂时的,可恢复的。

      免疫抑制化疗对机体的免疫功能有着苎同程度的抑制作用,这也是化疗后患者易于感染或感染不易控制的原因之一。

      三、分子靶向

      非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗在上世纪70~90年代以CHOP为主的化疗一直被公认为标准的治疗方案尽管初期有70%的患者治疗有效但其中近一半的患者在其后巩固治疗中复发因此5年治疗几率仅有40%20世纪90年代末以CD20单克隆抗体为代表的分子靶向治疗的开展无疑为淋巴瘤治疗掀开了崭新的一页。

      单克隆抗体治疗

      理想的靶抗原应为肿瘤特异性抗原仅在肿瘤细胞中表达而正常细胞不表达抗体与抗原结合后能阻断肿瘤细胞生长诱导凋亡增加肿瘤细胞对化疗的敏感性抗体的选择关键是与抗原的高亲和力与抗原结合后通过激活免疫效应如补体依赖性细胞毒性作用(CDC)抗体依赖性细胞的细胞毒性作用(ADCC)达到消灭肿瘤的目的

      抗CD20单克隆抗体

      CD20抗原是良好的免疫治疗靶点它在以上的B细胞中表达而造血干细胞不表CD20正常B细胞在治疗后可恢复利妥昔单抗与CD20阳性的肿瘤细胞结合后通过CDC和ADCC途径诱导细胞凋亡同时可增强肿瘤细胞对化疗的敏感性起到化疗增敏作用

      Mchaughlin等报道了151例患者其中97%既往曾行化疗25%曾行放疗14%行自体干细胞移植所有均为难治复发的惰性B细胞NHL经利妥昔单抗单药375mg/m2静注每周1次连用4周最终总有效率为50%(完全缓解6%)中位随访11.8个月有效者中位疾病进展时间为13个月而毒副反应多为ⅠⅡ级临床表现为发热(43%)寒战(28%)恶(18%)头痛(14%)药物耐受性好而其后Colombat将利妥昔单抗治疗初治低恶度NHL则获得了73%的总有效率(ORR)其中20%获得完全缓解(CR)体外实验发现利妥昔单抗可提高肿瘤细胞对化疗的敏感性因此研究者以利妥昔单抗联合化疗(多为氟达拉滨或CHOP方案)治疗低度恶性NHL对初治患者的ORR达到了80%~100%其中50%~80%的患者获得CR中位疾病进展时间超过5年而利妥昔单抗联合化疗作为二线方案疗效同样令人鼓舞ORR由单药的50%提高至85%

      对侵袭性B细胞NHL应用利妥昔单抗治疗依然有效上最著名的两项研究为GELA和MinT研究两者选择了不同的患者人群GELA的随机研究中入组者为399例年龄大于60岁的弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者MinT研究即为18~60岁患者前者的观察结果显示利妥昔单抗联合化疗组近期ORR为83%而化疗组为69%远期疗效联合治疗组亦优于单纯化疗组5年总治疗几率分别为58%和45%;MinT的研究对象中对预后指数(IPI)0~1分的低危DLBCL患者中位随访23个月时ORR达95%无事件治疗几率80%上述研究结果表明了免疫化疗在各年龄组NHL中的优势因此目前利妥昔单抗+CHOP已成为侵袭DLBCL的标准治疗方案最近欧洲多RICOVER-60的Ⅲ期结果表明6~8次利妥昔单抗加6次双周化疗是大于60岁DLBCL新的标准治疗方案

      抗CD52单克隆抗体

      阿仑单抗(Alemtuzumab)为人源化抗CD52单抗临床上用于治疗BT细胞性恶性肿瘤;异基因造血干细胞移植中阿仑单抗用于预防和控制移植物排斥反应和GVHD的发生MDAnderson的研究者Keating等总结了阿仑单抗对经氟达拉滨和烷化剂治疗过的93例难治复发B-慢性淋巴细胞白血病(CLL)的疗效ORR为33%CR率2%54%患者病情稳定基于这样的研究结果2001年FDA批准阿仑单抗治疗B-CLL近期Lundin等报道皮下注射阿仑单抗作为B-CLL的一线治疗获得了88%的ORR且毒副反应非常轻微阿仑单抗对T-NHL亦有效Gunilla等报道14例外周TNHL接受12周治疗ORR为36%其中3例达到CR2例PR但毒性较大6例CMV感染2例发生肺曲霉菌病4例全血细胞减少阿仑单抗因能有效地清除供者的T淋巴细胞而不影响采集的干细胞的数目和功能所以成为预防异基因移植中预防GVHD的理想选择Morris等报道了88例难治复发NHL患者接受氟达拉滨+马法兰+阿仑单抗预处理的减低剂量异基因造血干细胞移植患者病理类型包括低度高度恶性及套细胞NHL(MCL)方案中阿仑单抗20mg/d结果Ⅲ~Ⅳ度急性GVHD仅有4例慢性GVHD6例中位随访36个月总治疗几率(OS)高度恶性NHL为34%MCL为60%而低恶度NHL则为73%3年移植相关死亡率(TRM)低恶度NHL为11%而高恶度NHL为38%

      抗CD30单克隆抗体

      CD30在霍奇金病(HD)中的RS细胞和间变大细胞淋巴瘤(ALCL)中高度表达是治疗上述疾病的理想靶点体外实验证明CD30单抗可诱导HD和ALCL肿瘤细胞凋亡并可提高其对化疗的敏感性人源化的CD30单克隆抗体(Iratumumab)作为二线药物治疗HD及ALCL的ⅠⅡ期临床研究正在进行中

      分子靶向治疗的开展为淋巴瘤的治疗提供了一个而强大的手段传统的放化疗已经逐渐被放免治疗免疫化学治疗所取代同时会有更多的淋巴瘤特异抗原被发现并成为治疗的分子靶点随着新的治疗手段的不断更新和临床应用淋巴瘤患者必将由此获益较大程度上地消除残留病灶延长无病生存甚至最终达到疾病的治疗

      四、放疗

      放射免疫治疗(RIT)

      NHL对放射线敏感放射核素与单克隆抗体结合可以通过抗体将核素导向肿瘤部位;它还可以通过旁观者效应对没有结合单抗的肿瘤细胞起到杀伤作用以此提高单克隆抗体的疗效最常用的放射性核素为碘131(131I)和钇90(90Y)二者均释放β射线而相应的抗体-核素耦合物则为131I-Tositumab以及90Y-Ibritumomabtiuxetan多的研究比较YIbritumomabtiuxetan和利妥昔单抗治疗低度恶性NHL的疗效90Y-Ibritumomabtiuxetan组显示了其优势ORR为80%(CR为34%);而利妥昔单抗组ORR为56%(CR为20%)毒副反应两组无差别即使对利妥昔单抗无效的患者经90Y-Ibritumomabtiuxetan治疗ORR仍约有到74%因此90Y-Ibritumomabtiuxetan已被批准用于治疗利妥昔单抗无效的滤泡B细胞NHL的药物。

    手术

      癌症手术治疗是目前治疗癌症的主要方法之一,对于早期癌症,瘤体小,无转移或转移单一的情况下,手术切除是认可治疗方法。手术治疗对许多早、中期癌症的疗效是值得肯定的(即使是死亡率高的肺癌),早期手术可治疗也约有50%-70%。如果配合化疗、放疗或中医治疗,治疗效果将大大提高。

     

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